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[考古发现]被无数实验室拒绝,大学毕业都没做过实验的他,还是拿到了诺贝尔奖|诺贝尔

咪乐|直播|下载网页 人民网北京3月21日电(记者林露)近日,教育部印发《关于做好2018年普通高校招生工作的通知》,要求各地各校全面落实《国务院关于深化考试招生制度改革的实施意见》,发展素质教育,促进教育公平,科学选拔人才,确保高校考试招生公平公正和规范有序。

  ▎药明康德内容团队编辑

  “如果人生再来一次,我会选择当一名音乐家,最好是演奏弦乐四重奏那种。” J。 Michael Bishop时常会回忆起自己曾经在乡镇里的时光,那时他不懂什么是科学,什么是病毒,陪伴他的大多是音乐。而他的人生也可谓充满各种惊奇的转折。直到读完大学,都没有人会料到他能与科学结缘,Bishop也不曾想过,从小热爱音乐的自己,最终会拿到诺贝尔奖。


  ▲两名科学家共享了1989年的诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989。 Nobel Prize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Wed。 1 Sep 2021。 )

  科学,是什么?

  1936年,Bishop出生在了宾夕法尼亚州的约克郡。Bishop的父亲是当地的一名牧师,他从小就经常前往教堂旁观父亲的工作,在这种环境的熏陶下,他也对音乐展现出了极大兴趣,教堂中的钢琴和声乐训练成为了他日常最热爱的事情。 

  乡下小镇的教育资源并不丰富,Bishop直到高中接触过的科学内容也就是采集和挤压野花。大学方向预测的结果显示,Bishop要么是当记者,要么是教音乐。

  他的生涯看似将与科学毫无关系,但在高中的一个暑期,他遇到了影响自己一生的人。经常来到自己家的实习医生Robert Kough与Bishop成为了朋友,在日复一日的交谈中,Bishop对临床医生的生活以及生物学产生了极大的兴趣。在他前往宾州的盖茨堡学院继续学习后,就开始逐渐计划未来前往医学院深造。

  尽管Bishop大学期间完成了化学专业的学习,但直到毕业他仍然对基础研究一无所知。Bishop此时确定要去学习医学,但是自己却并不想当医生。宾夕法尼亚大学的副校长得知他的想法后,向他推荐了哈佛医学院的机会。于是,这位绝大多数时间在乡镇度过的21岁少年,没有任何基础研究经验,就这样只身前往了大城市。

  不过,来到人才济济的哈佛医学院,Bishop并没有什么优势,他在入学前两年已经开始参与了一些基础研究,但是到了投递暑期实验室工作的时候,几乎是投一家就被拒绝一家,拒绝的原因基本都是认为他基础研究的经验太少了。他甚至一度怀疑自己是否还要继续在医学院读下去。

  绿灯大开

  按照Bishop自己的说法,在这个时候有两名病理学家“拯救”了自己,他们在麻省总医院给他提供了一年的独立学习机会。也就是这一刻起,后面的人生仿佛就像开启了绿灯,导师、学院和同事都在将Bishop领向基础研究的道路上。 

  就在这里,Bishop意识到了自己真正热爱的方向:分子生物学。而他并不想从内部去挖分子生物学的细节,反而想从外部来探索这一方向,在他回到学校重新开始课程后,他找到了一种很好的方式来满足这一需求,那就是动物病毒学。在那时,从动物细胞中培育获得的病毒是研究分子生物学的极佳工具。 


  而Bishop在加入病毒学家Elmer Pfefferkorn的实验室后,便开始没日没夜地和这些微生物打交道了。Bishop连学校里的课都不去上,整天就泡在实验室中,但当时的校长并没有因此处分他,反倒是很开明地支持了他安心实验。最终,Bishop四年级的课程只完成了一门,这在哈佛医学院历史上都是很罕见的情况。

  Bishop就这样一路从零实验基础,变成了学院特批的实验室“大神”。在Pfefferkorn的实验室里,Bishop体验到了做实验的真正乐趣,但却没有做出任何实质性的成果,这对于任何时代的研究生来说都是非常尴尬的情形,尤其是之后需要申请博士后的话,没有文章几乎是不可能的。 

  但不得不说,仿佛一切事情都在悄悄地推动Bishop的学术生涯。当时,美国国立卫生研究院(NIH)开展了一个项目,需要招募一些有临床训练的研究生参与博士后研究。而恰好在Bishop毕业之后,马萨诸塞州总医院接受了他参与训练项目,即使医院知道他没有临床经验,以后也不想走临床道路,仍然批准了他的加入。这两个机遇碰到一起,Bishop就这样神奇地进入了NIH。


  鸡、肿瘤和病毒

  在导师Leon Levintow的帮助下,Bishop开始研究脊髓灰质炎病毒的复制过程,也是在这里他第一次体验到了发文章的感觉。在日后的研究中,他也一直坚持脊髓灰质炎病毒的研究,直到他遇到了微生物学家Warren Levinson,Levinson提出要与Bishop共同开展劳氏肉瘤病毒的合作研究。这是一种在1910年就被人意外遇见的病毒。当时,Peyton Rous获得了一只患有肿瘤的鸡,它通过研磨肿瘤制成了无细胞滤液,并感染正常的鸡让其患上了肿瘤,Rous推测,其中有一些物质能“传染”癌症


  科学界后面可以确定这种神秘的物质就是病毒,并且是一种逆转录病毒(最初被称作RNA病毒),但大家对它的复制过程仍有很多谜团。问题主要集中在这种病毒究竟是如何繁殖的,上世纪60年代,Howard Temin推测这类病毒的遗传物质是RNA,并且能“合成”DNA。但是这一想法对当时盛行的“中心法则”有着不小的冲击,从Francis Crick给出的原则来说,DNA只能走向信使RNA再走向蛋白质。RNA怎么能重新变回DNA呢? 

  但事实上,从假设到验证假说不过十几年,1970年Temin就与合作者发现了逆转录酶,确认RNA回到DNA这一步骤的确能完成,他们也因此获得了1975年的诺贝尔奖。这一发现极大地推动了Bishop的工作进展。站在他们的肩膀上,逆转录酶是如何将RNA逆转录成DNA的,感染细胞中的病毒RNA有怎样的特征,如何区分逆转录的病毒DNA,这些问题被Bishop一个个解决。 

  而在此时,他遇到了共同将这项研究捧上诺奖台的同事Harold Varmus。用Bishop的话说,他知道他们的相遇不只是1+1=2的关系,而是1+1>2。有了各自的经验,他们不再只着眼于解决逆转录病毒的复制过程,而是想进一步找到劳氏肉瘤病毒将正常细胞变成肿瘤的原因。

  该病毒3’端末端的一个基因成为了致癌的可能原因,现在我们已经知道这段基因名为SRC,留在他们面前有两条路,一条是寻找SRC从哪里来,另一条则是寻找SRC往哪里去(能生成怎样的蛋白)。他们选择了第一条,这也是让他们拿到诺奖最重要的一次决定。

  结束数十年的故事

  1971年,他们制作出了一个可以用于标记和分辨SRC基因的分子探针,而随后的数年里,他们相继发现SRC原本在正常的细胞DNA中就存在,包括鸟、小鼠、奶牛和人,它的同源基因或相关基因序列或许保存超过了10亿年,并且它很有可能是一种原癌基因。

  而在漫长的演化史中,逆转录病毒在通过逆转录将基因组整合到正常细胞复制过程中,将旁侧的原癌基因带到了自己的基因中。而在下一次感染细胞时,这部分原癌基因就会在新的细胞中表达和激活,引起细胞癌变。

  尽管SRC在正常细胞中表达很低,但一旦被劳氏肉瘤病毒感染,SRC的表达量会迅速上升。因此,Bishop和Varmus也确认真正导致细胞癌变的还是细胞本身的基因,病毒只是从中作梗,干了一件坏事。

  有了他们的发现,病毒基因-原癌基因假说也逐渐建立起来。科学界也开始了解那些蛰伏在细胞内的原癌基因,这些基因可能因不同的原因而大量表达导致癌症。除了劳氏肉瘤病毒和SRC基因之外,科学家还发现了其他逆转录病毒与原癌基因的组合,而即使没有携带原癌基因,逆转录病毒也可能在复制过程中,造成临近的原癌基因突变,从而激活它们。


  图片来源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1966。 Nobel Prize.org。 Nobel  Prize Outreach AB 2021。 Fri。 3 Sep 2021。

  至此,横跨数十年,鸡、肿瘤与病毒的故事基本也就告一段落了,Bishop和Varmus也因此成就而获得了1989年的诺贝尔奖。值得一提的是,Rous因为发现病毒可以导致肿瘤也早在1966年就获得了诺贝尔奖。这只鸡带来的故事也算是有始有终了。

  参考资料:

  [1] J。 Michael Bishop – Facts。 Nobel Prize.org。 Nobel Prize ,Retrieved September 1st, 2021 from https://www.nobel prize.org/prizes/medicine/1989/bishop/facts/

  [2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989。 Nobel Prize.org, Retrieved September 1st, 2021 from https://www.nobel prize.org/prizes/medicine/1989/summary/

  [3] Retroviruses and the Genetic Origins of Cancer。 Retrieved September 1st, 2021 from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/mv/feature/oncogenes

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